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常染色体優性尿細管間質性腎疾患

じょうせんしょくたいゆうせいにょうさいかんかんしつせいじんしっかん

Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease; ADTKD

告示

番号:5

疾病名:常染色体優性尿細管間質性腎疾患

疾患概念

常染色体優性尿細管間質性腎疾患(Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: ADTKD) は常染色体優性遺伝、尿細管障害と間質の線維化、緩徐に進行する腎機能低下を特徴とする遺伝性腎疾患である。原因遺伝子としては、UMODMUC1RENSEC61A1 が知られており、表現型は多彩で原因遺伝子により異なる。根本的な治療はなく、慢性腎臓病をはじめとする合併症の管理が治療の中心となる。

ADTKDはこれまで主に使用されていた髄質嚢胞性腎疾患(Medullary cystic kidney diseases: MCKD)、家族性若年性高尿酸血症性腎症(Familial juvenile hyperuricemic nephropathy: FJHN) を統合した診断名である。上記の遺伝子異常を伴う進行性腎疾患に対してMCKD、FJHNをはじめ複数の診断名が用いられてきたが、診断名が遺伝形式や病態を適切に表すことや、他疾患との鑑別を目的として名称が統一された1

なお、HNF1B 変異もADTKDに含められることが多いが、その症状は多彩であり、腎では先天性腎尿路異常の表現型であることも多い2。独立してHNF1B関連疾患(腎症)として考えることが望ましい可能性があるため、本項には含めない。

疫学

本邦における頻度等は不明である。成人を含む遺伝性腎疾患患者を対象としたイギリスの研究によると、ADTKDの有病率は人口あたりの換算では100万人あたり16人であった。その中でも UMOD 変異を伴うADTKD(ADTKD-UMOD ) の有病率が最も高く、100万人あたり9人(遺伝性腎疾患が原因の慢性腎臓病の中で0.9%)であった3。アメリカを中心とする世界的各国の、主に成人の慢性腎臓病患者を対象とした研究でも、ADTKD-UMOD の頻度は比較的高く、慢性腎臓病患者の0.3%を占めていた4。ADTKDにおける遺伝子異常の頻度は、欧米の大規模な研究ではUMOD が43.1%、MUC1 が38.1%5、アイルランドからの報告ではADTKDにおける遺伝子異常の頻度はMUC1 が42.6%、UMOD が35.2%であった6

病因

ADTKD-UMOD
UMOD は uromodulinをコードする。uromodulin は腎尿細管にのみ存在するため、腎症状と尿酸排泄低下による高尿酸血症による痛風を呈する。uromodulin の異常とその沈着が主病因となる7
ADTKD-MUC1
MUC1 は mucin 1をコードする。異常mucin 1の腎尿細管への沈着が病因と考えられている8。mucin 1 は腎の他気道、消化管、乳腺などにも存在するが、病変は腎に限局する。その原因は明らかにはなっていない。
ADTKD-REN
REN はreninをコードする。異常reninの腎尿細管への沈着が腎機能障害の原因と考えられている。また、正常renin産生も低下する9
ADTKD-SEC61A1
SEC61A1 は SEC61α1サブユニットをコードする。SEC61α1の異常により小胞体ストレスを惹起し、慢性的な小胞体ストレスが病因と考えられている10

病理・病態

ADTKD-UMOD
異常uromodulinの沈着が腎障害の原因となる。また、uromodulinの異常によって尿細管におけるナトリウム再吸収障害をきたす。その結果多尿、脱水となり、近位尿細管での尿酸再吸収が増加する7
ADTKD-MUC1
異常 mucin 1 の沈着により尿細管障害から腎障害をきたすことが示唆されている11
ADTKD-REN
異常 renin の沈着により尿細管障害から腎障害をきたすことが示唆されている9。また、正常 renin 産生低下に伴う軽度の高カリウム血症と低血圧が見られることがある。貧血も特徴的な症状の一つであるが、これはrenin産生低下に起因するエリスロポエチン産生低下/エリスロポエチン抵抗性のためと考えられている。
ADTKD-SEC61A1
慢性的な小胞体ストレスによる腎障害は、ADTKD-UMOD や ADTKD-REN とも共通する病態と考えられている10。これまでの報告では貧血や子宮内発育遅延、知的障害、好中球減少も共通して見られており、遺伝子異常はこれらの症状の原因にもなる可能性が示唆されている10,12,13

臨床症状

症状、検査所見を含むADTKDの特徴の概要を以下に示す1

  • 進行性の腎機能障害
  • 尿沈渣で異常を認めない
  • アルブミン尿/蛋白尿は軽度あるいは認めない
  • 病初期は重症高血圧を認めない
  • 腎サイズは正常から低形成
  • 小児期の夜尿、尿失禁

遺伝子変異による特徴的な症状を表に示す。

表1. 遺伝子変異と主な症状
遺伝子変異症状
UMDO腎機能障害、高尿酸血症
MUC1腎機能障害
REN腎機能障害、高カリウム血症、低血圧、貧血、高尿酸血症
SEC61A1腎機能障害、貧血、好中球減少、高尿酸血症

検査所見

血液検査:
腎機能障害が進行してくれば血清クレアチニン値、血清シスタチンC値が上昇。
尿検査:
通常尿蛋白は軽度あるいは認めない。尿沈渣でも異常は認めない。
超音波:
腎サイズは正常から低形成。嚢胞を認めることもある。
腎病理:
間質の線維化、尿細管の萎縮、尿細管基底膜の不規則変化、尿細管の拡張

診断

  • 非特異的な腎機能障害があり、腎生検で尿細管間質優位の障害を認め、ネフロン癆が否定されたもの。多くの症例で患者の親に同じ腎障害が認められる。
  • 遺伝子解析で MUC1UMODRENSEC61A1 のいずれかの病的バリアントを認めたもの。

診断の際の留意点/鑑別診断

症状が非特異的であることも多く診断が困難なことも多いが、常染色体優性遺伝形式をとるため、家族内の腎疾患罹患情報が最も重要な診断の手がかりとなる。

治療

根本的な治療は存在せず、保存期には尿酸を含めた慢性腎臓病の合併症管理を行う。ADTKD-RENではフルドロコルチゾンによる治療が高カリウム血症と低血圧に有効な可能性が示唆されている14。末期腎不全に至った際には腎代替療法を検討する。生体腎移植を考慮する場合は、ドナーの遺伝子検査も検討する15

予後

腎機能障害は緩徐に進行する。成人になってから腎代替療法を要することが一般的である。腎移植後には移植腎再発はない。

最近のトピックス

ADTKDが疑われる場合の、ADTKD-UMOD と ADTKD-MUC1 を臨床的に鑑別するためのスコアリングとアルゴリズムが提唱されている5。また同研究ではADTKD-MUC1 がADTKD-UMOD に比べて末期腎不全に至る時期が早い一方、痛風の発症はADTKD-UMOD がADTKD-MUC1 に比べて早いことが示されている。

ADTKD-UMOD において、遺伝子変異の種類によって末期腎不全に至るリスクを層別化する試みもなされている16

ADTKD-REN では、変異部位によって臨床像が異なることが明らかになってきている14。Preprorenin(reninの前駆体蛋白) の signal peptide、prosegment、mature renin をコードする遺伝子変異と臨床像を検討した研究によると、mature renin 領域の変異は他の二つに比べて症状が軽く、若年成人期の痛風発作を契機に発見されて老年期に慢性腎臓病が進行する。Signal peptide、prosegment領域の変異では多くが出生時あるいは幼少期から腎機能障害が出現し、しかし若年成人期まで明らかな低下はなく経過する。ただし、どのグループでも末期腎不全に至る年齢の中央値は60歳前後であり、腎機能障害が緩徐に進行することには違いない。

成人期以降の注意点

成人期、特に壮年期から中年期に末期腎不全に至ることが多い11。緩徐に進行するため、時間的余裕を持って腎移植を含めた腎代替療法の選択を行うことが肝要である。また ADTKD-UMOD、ADTKD-REN では壮年期に痛風を発症することが多く、注意が必要である。

常染色体優性遺伝形式をとるため、遺伝カウンセリングなども適宜検討する。

参考文献

  1. Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, Bleyer AJ, Chauveau D, Dahan K, et al. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: diagnosis, classification, and management--A KDIGO consensus report. Kidney Int. 2015;88(4):676-83.
  2. Verhave JC, Bech AP, Wetzels JF, Nijenhuis T. Hepatocyte Nuclear Factor 1beta-Associated Kidney Disease: More than Renal Cysts and Diabetes. J Am Soc Nephrol. 2016;27(2):345-53.
  3. Gast C, Marinaki A, Arenas-Hernandez M, Campbell S, Seaby EG, Pengelly RJ, et al. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease-UMOD is the most frequent non polycystic genetic kidney disease. BMC Nephrol. 2018;19(1):301.
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:第1版
更新日
:2021年11月1日
文責
:日本小児腎臓病学会