グルタル酸血症１型

グルタル酸血症1型はリジン、ヒドロキシリジン、トリプトファンの中間代謝過程で働くグルタリルCoA脱水素酵素（GCDH）の障害によって生じる、常染色体劣性遺伝の疾患である。中間代謝産物であるグルタル酸、3-ヒドロキシグルタル酸などの蓄積が中枢神経、特に線条体の尾状核や被殻の障害をきたす。多くは生後3−36か月の間に、胃腸炎や発熱を伴う感染などを契機に急性脳症様発作で発症する1-4)。頭囲拡大や退行で発症し、錐体外路症状が徐々に進行する症例もある3)5)6)。 本疾患は早期診断・治療により健常な発達が見込まれることから、新生児マス・スクリーニングの一次対象疾患となっている。 グルタル酸血症1型はリジン、ヒドロキシリジン、トリプトファンの中間代謝過程で働くグルタリルCoA脱水素酵素（GCDH）の障害によって生じる、常染色体劣性遺伝の疾患である。中間代謝産物であるグルタル酸、3-ヒドロキシグルタル酸などの蓄積が中枢神経、特に線条体の尾状核や被殻の障害をきたす。多くは生後3−36か月の間に、胃腸炎や発熱を伴う感染などを契機に急性脳症様発作で発症する1-4)。頭囲拡大や退行で発症し、錐体外路症状が徐々に進行する症例もある3)5)6)。 本疾患は早期診断・治療により健常な発達が見込まれることから、新生児マス・スクリーニングの一次対象疾患となっている。

日本では約21万出生に1人と推定されている7）。

グルタリルCoA脱水素酵素（GCDH）をコードするGCDH遺伝子の異常による。

１） 頭囲拡大 出生後より頭囲拡大を認める、あるいは乳児期以降に頭囲拡大を示す。 ２）神経症状 　急性発症型の場合、典型的には、発熱後1-3日後より嘔吐が出現し、急激な筋緊張低下がみられ、頚定の消失や、けいれん、硬直、ジストニアなどの錐体路症状が認められる。その後、いったんは緩やかな改善を認めるが、感染時などに同様の発作を反復しながら症状は進行し、不可逆的な変化を示すことが多い。 慢性進行型では退行や運動発達遅延、筋緊張低下、ジストニア・ジスキネジアなどの不随意運動（錐体外路症状）が緩徐に出現、進行する。

１）血中アシルカルニチン分析 本疾患ではC5-DC（グルタリルカルニチン）の増加が特徴的である。またC0（遊離カルニチン）の低下もしばしば認められる。 ２）尿中有機酸分析 　尿中には通常3-ヒドロキシグルタル酸、グルタル酸およびグルタコン酸の有意な上昇がみられ、化学診断できる。特に3-ヒドロキシグルタル酸の排泄増加は本疾患に特徴的である。 ３） 中枢神経系の画像診断（CT, MRI） 　Sylvius裂や側脳室の拡大を伴う前頭葉と側頭葉の脳萎縮様変化を示すのが特徴である4)。 　急性期には基底核、特に線条体（被殻、尾状核）の障害を反映し、萎縮性変化とMRIでの異常信号（T1強調で低信号、T2強調やDWで高信号）を示す。時間が経過すると同部位の神経脱落により、T2強調で永続的な高信号を示す。 ４） 酵素活性 　末梢血リンパ球や培養皮膚線維芽細胞などを用いたGCDH酵素活性測定による診断が可能である。 ５） 遺伝子解析 　原因遺伝子であるGCDH遺伝子の解析が可能で、98-99％の感度がある8)。日本人症例では欧米の報告とは全く異なる変異を示す9）。　　 ＜確定診断＞ 　血中アシルカルニチン分析でC5-DCの上昇があり、尿中有機酸分析で3-ヒドロキシグルタル酸とグルタル酸の排泄増加を認めたものを確定診断とする。もしくは酵素活性や遺伝子診断されたものを確定診断とする。

1) 食事療法 　前駆アミノ酸の負荷を軽減し、異常代謝産物の蓄積を防ぐことを目的とする10)。自然タンパクの制限とカロリーを補うために、母乳や一般粉乳にリジン・トリブトファン除去ミルク（雪印S-30）を併用する3）。ただし、リジンやトリプトファンを含む必須アミノ酸の欠乏は易刺激性や睡眠リズムの障害といった神経学的異常を引き起こすリスクがあるため、血中リジン濃度の目安を正常下限（60-90μmol/L）で維持する。 2) 薬物療法 　L-カルニチン投与　100-150mg/kg/day 　体内に蓄積した異常代謝産物の排泄を促進する。 3) 急性期の対処 　発熱や経口摂取不良時には異化亢進による脳症様症状発症の危険性があるため、早めに専門医を受診させ、必要により１０％濃度以上のブドウ糖を含む電解質輸液を行う。代謝性アシドーシスや高アンモニア血症が認められた場合には対処療法を行う。 4）発熱時の対策 　38.5℃以上の場合には、積極的にイブプロフェンやアセトアミノフェンを6-8時間毎に使用し、体温の上昇を抑える。

　一旦発症すると、重度の発達遅滞などの後遺症を残すことが多く、予後不良である。早期に発見・診断され薬物療法や食事療法によるコントロールが良好であれば、正常発達も見込まれる。新生児マス・スクリーニングによって発症前に診断され、治療介入できれば、発症予防も可能と考えられている。

1）食事療法を含めた治療の継続 　6歳以降の食事療法の有効性については体系的に評価されておらず、成人期でも同様である。しかし錐体外路の画像変化はすすむとされており、少し緩めた形でも食事制限は継続したほうがよいと考えられる7）。 2）飲酒 　基本的にアルコール摂取による嘔気など、体調を崩す誘因となりやすく、有機酸代謝異常症では急性増悪の危険性を伴うため、避けるべきである。 3）運動 　過度の運動は体調悪化の誘因となりやすく、無理のない範囲にとどめる必要がある。 4）妊娠と出産 　有機酸代謝異常症の成人女性患者の妊娠・出産に関する報告例が出てきているが、個別の疾患については少数例に留まっているのが現状であり、慎重な対応が必要である。 5）医療費の問題 特殊ミルクを始めとする低たんぱく食品の購入や多量のカルニチン製剤服用、定期的な検査、体調不良時の支持療法など、成人期にも少なからぬ支出を強いられる可能性が高い。このため小児期に引き続いて十分な医療が不安なく受けられるよう、費用の公的補助が強く望まれる。

1) Kölker S, Garbade S, Greenberg CR et al.: Natural history, outcome, and treatment efficacy in children and adults with glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. Pediatr Res 59:840–847, 2006 2) Kölker S, Christensen E, Leonard JV, et al.: Diagnosis and management of glutaric aciduria type I – revised recommendations. J Inherit Metab Dis. 34:677-694, 2011. 3) Hedlund GL, Longo N, Pasquali M: Glutaric acidemia type 1. Am J Med Genet C Semin Med Genet.142C(2): 86-94, 2006 4) Hoffmann GF, Athanassopoulos S, Burlina AB et al.: Clinical course, early diagnosis, treatment, and prevention of disease in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. Neuropediatrics 27:115–123, 1996 5) Külkens S, Harting I, Sauer S et al.: Late-onset neurologic disease in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. Neurology 64:2142–2144, 2005 6) Kafil-Hussain NA, Monavari A, Bowell R et al.: Ocular findings in glutaric aciduria type 1. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 37(5):289–93, 2000 7) 重松陽介、畑郁恵：タンデムマスによる新生児マス・スクリーニング．小児内科 42: 1200-1204, 2010 8) Zschocke J, Quak E, Guldberg P et al.: Mutation analysis in glutaric aciduria type I. J Med Genet 37:177–181, 2000 9) Mushimoto Y, Fukuda S, Hasegawa Y et al.: Clinical and molecular investigation of 19 Japanese cases of glutaric acidemia type 1. Mol Genet Metab. 102: 343-348, 2011 10) 特殊ミルク共同安全開発委員会（編）:タンデムマス導入にともなう新しい対象疾患の治療指針． 特殊ミルク情報 42 (別), 2006