ユーイング（Ewing）肉腫

Ewing肉腫 (Ewing Sarcoma)は、主に小児から若年成人に多く発症する骨軟部肉腫である。1921年、James Ewingにより、骨肉腫とは病理学的に明らかに異なる骨原発の小円形細胞腫瘍として報告された。この骨原発ユーイング肉腫と、骨外ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍(peripheral primitive neuroectodermal tumor; pPNET)、胸壁アスキン腫瘍(Askin tumor)は、後に病理学的、分子生物学的特徴が一致した疾患である事が明らかとなり、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（Ewing sarcoma family of tumors, ESFT)と称される。ESFTは、FET遺伝子ファミリー（TLS/FUS, EWS(EWSR1), TAF15など）とETS遺伝子ファミリー（FLI1, ERG, ETV1など）が融合したキメラ遺伝子をもち、その内訳はEWS-FLI1 (85%)、EWS-ERG (10%)、EWS-ETV1(<1%)、EWS-FEV(<1%)、その他となっている。診断は、病理学的診断に加え分子生物学的診断を行うことでより確実となる。病期は、限局例と転移例に分類され、予後も明らかに異なっている。治療法は、化学療法の進歩とともに治療成績の改善を認めており、外科治療、放射線治療と組み合わせた集学的治療が行われている。

ユーイング肉腫は、主に小児から若年成人に発症する。発症年齢の中央値は15歳で、10歳代が2/3を占め、5歳から30歳までで90%を占めるが、乳児や40歳以上の報告もある。男女比は、1.6 : 1 と、やや男性に多い。米国での発生頻度は、小児から若年成人100万人に対して1〜2人程度である。一方、本邦では、日本整形外科学会骨軟部腫瘍委員会の集計によると、2006から2017年にかけて総数644例、一年に54例であった。人種的には、アジア系より白人系に多い。 発症部位は、骨原発が75-80%を占める。骨原発の場合は、骨盤(25%)、大腿(16%)、脛骨/腓骨(14%)、胸壁(12%)、上肢(8%)、脊椎(8%)などに発症する。骨外性は、傍脊椎、胸部などの軟部組織に発症することが多い。限局例は75-80%、転移例は20-25%を占め、転移部位は肺、骨、骨髄が多く、リンパ節、肝臓、中枢神経への転移はまれである。

ユーイング肉腫の85%の症例では、22番染色体長腕にあるEWS遺伝子と、11番染色体長碗のFLI1遺伝子の転座により、t(11;22)(q24;q12)によるEWS-FLI1キメラ遺伝子が形成されている。EWSはFUS/TLSおよびTAF15とともにFET遺伝子ファミリーを形成している。ユーイング肉腫の大部分はEWSを含むキメラ遺伝子を有しているが、約1%の症例で、FUSを含むキメラ遺伝子を有する。融合の相手となるETS遺伝子ファミリーにはFLI1, ERG, FEV, ETV1などがあり、その頻度はEWS-FLI1 (85%)、EWS-ERG (10%)、EWS-ETV1(<1%)、EWS-FEV(<1%)となっている。これらのキメラ遺伝子は転写因子活性を有しており、腫瘍の発生，浸潤や転移に関与するものと考えられている。

ユーイング肉腫の症状は、ほとんどが非特異的である。痛みはしばしば軽度で、間欠的な痛みや夜間に増強する痛みを生じることがあるが、無痛性の硬い腫瘤のみで発症することもある。症状が痛みだけの場合、成長痛やスポーツによる外傷と間違えられたり、骨髄炎や腱鞘炎と診断されることもある。病状が進行すると発熱、疲労、体重減少などを伴う。骨盤、胸壁、大腿骨などは、腫瘤が触知されにくく診断が遅れることも多い。脊椎原発の場合は、歩行障害で発症することもある。発症部位は、骨肉腫と異なり、長管骨では骨幹端部より骨幹部に発症することが多い。

全身の診察、採血検査などが行われるとともに、単純X線、CT, MRI, PDG-PET/CT, 骨シンチグラフィなどの画像検査により原発巣、転移巣の評価が行われる。骨髄転移の把握のために骨髄検査が実施されることもある。診断には腫瘍生検が必須であり、可能であれば切開生検が選択される。十分な組織量が確保できるのであれば針生検も選択肢になる。十分な腫瘍組織量を確保し、病理学，細胞遺伝学的検査を組み合わせて診断する。 腫瘍細胞は多葉性の集塊を形成し壊死や出血を伴う．大きさがほぼ均一な小円形細胞がびまん性に増殖し，グリコーゲンを豊富に含む明るい胞体を有し、核は円形で細胞質が乏しく，クロマチンは顆粒状で，核小体は目立たない。有糸分裂活性が高い．ほとんどの腫瘍細胞でCD99（MIC-2遺伝子産物）が細胞膜に強発現しており、免疫染色は診断の一助となる。 腫瘍細胞から、前述の特異的キメラ遺伝子が検出されれば、診断は確定する。

治療は、全身化学療法、手術療法、放射線治療を含めた集学的治療が行われる。予後因子としては、明らかな予後不良因子は転移例であり、肺単独の転移は他の部位よりも予後が良いが、複数の転移部位があると予後はさらに不良となる。転移の有無以外では、腫瘍体積200ml以上、化学療法に対する組織学的奏効不良が、予後不良因子と考えられている。

1. 限局例

1) 化学療法

限局例であっても、全身に微小腫瘍細胞が転移していると考え、全身化学療法を4-6コース施行後、可能であれば原発部位の切除を行い、切除範囲、組織学的奏効度により放射線照射を行う。局所療法後は化学療法の追加も行う。治療薬としては主にVCR(Vincristine)，DXR(Doxorubicin)，Act-D(Actinomycin-D)，CPM(Cyclophosphamide)，IFM(Ifosfamide)，ETP(Etoposide)などが用いられ、VDC/IE療法（VCR+DXR+CPM/IFM+ETP）やVIDE療法（VCR+IFM+DXR+ETP）などが行われる。 発症時に腫瘍体積200ml以上、あるいは化学療法に対する組織学的奏効不良群には、造血幹細胞移植併用大量化学療法を施行した方が、治療成績が改善したとの報告があり、大量化学療法も治療選択の一つになり得る。

2) 外科療法、放射線治療

放射線感受性が非常に高い腫瘍であることが知られており、放射線治療は化学療法の導入以前からESFTに対する外科療法と共に局所治療の一環として用いられてきた。これらにより切断術の回避や患肢温存による機能温存、局所制御が可能になった。放射線治療の線量は、50-60Gyが根治量であるが、手術での切除度合いにより臨床試験毎に幅がある。基本的な外科療法と放射線療法の関係は、広範切除で組織学的奏効が良好な場合は、照射は必要としない。しかし、広範切除でも組織学的奏効が不良な場合、腫瘍内切除、または辺縁切除の場合は、術後放射線治療を併用した方が局所制御は良好である。

2. 転移例

転移例に対する標準的治療は確立されておらず、限局例と同じVDC/IE療法やVIDE療法などが行われるが、予後の改善には繋がっていない。 転移部位の局所制御は、非常に重要である。肺転移例には、12-15Gyの全肺照射が検討される。また、診断時に多発性転移を認める症例でも、原発部位、転移部位に対して外科治療や放射線治療などの局所治療を行った方が、予後の改善が期待できる。 造血幹細胞移植併用大量化学療法は、現在でも有効性に関しては、議論のあるところである。

限局例の3-5年無イベント生存率 (event free survival、EFS)は、75-80%前後である。一方で転移例に対する治療成績の報告の多くは、EFSは20-25％前後にとどまる。

化学療法・造血幹細胞移植の晩期合併症（成長障害、各種臓器障害、内分泌障害、不妊など）、切除部位に応じた運動機能障害、放射線照射による晩期合併症、２次がん

教科書

• Pizzo PA, Poplack DG, et al. Principles and Practice of Pediatric Oncology, 7th edition. Lippincott Williams & Wilkins,2015.

総論

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臨床試験

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外科療法、放射線療法

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晩期合併症

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