骨髄異形成症候群

骨髄異形成症候群(MDS)は造血幹細胞のクローン性異常により無効造血を来す疾患で、急性骨髄性白血病(AML)に進行するリスクを有する。末梢血および骨髄における芽球割合によって病像が異なり、芽球増加を伴わないMDSは無効造血による血球減少が主体となって再生不良性貧血 (AA)との鑑別を要するのに対して、芽球増加を伴うMDSはAMLに近い病像を呈する。 小児のMDSはまれで、成人のものとは異なる特徴を有する。すなわち、鉄芽球性貧血と 5q-症候群は小児では極めてまれであり、一方でFanconi貧血などの遺伝性骨髄不全症候群 (inherited bone marrow failure syndrome: IBMFS)やGATA2遺伝子変異などの遺伝的素因1)のある症例に発症が認められる。また、悪性腫瘍に対する化学療法・放射線治療、AAに対する免疫抑制療法などに続発しうる。2016年度版WHO分類¹⁾では小児の骨髄異形成症候群は骨髄または末梢血に芽球の増多のみられるMDS-excess blasts (MDS-EB)とrefractory cytopenia of childhood(RCC)に分類される。小児においては異形成の種類や程度が予後を反映するか明らかではなく²⁾、2血球系統以上における10%以上の異形成の出現がみられた場合は成人MDSで見られるMDS-multilineage dysplasia (MDS-MLD)（2016年以前はrefractory cytopenia with multilineage dysplasia; RCMD） の基準を満たすが、RCCに含まれる。

MDSは小児全白血病の約4〜5%を占める^{3), 4)}。乳幼児から思春期まで全年齢群で発症し、中央値は6〜10歳である。日本小児血液・がん学会で2009年から2016年まで行ったAA/MDS中央診断では1,712例のレビューの結果939例（55%）が骨髄不全症と診断され、そのうち特発性AA:194例（21%）、RCC:381例（41%）, MDS-MLD(RCMD):201例（22%）, IBMFS:95例(9%)に分類された。Advanced MDS は1,712例中78例（５％）で、その内訳はMDS-EB:38例、二次性MDS(IBMFS, AAからの移行)：9例、治療関連MDS/AML:31例であった⁵⁾。

MDSは遺伝子変異が生じた造血幹細胞クローンに起因する造血器疾患である。近年の遺伝子検査の進歩によりMDSおよび骨髄異形成症候群/骨髄増殖性疾患において高頻度に変異する遺伝子（ドライバー遺伝子）が明らかとなった⁶⁾。若年者においては既知のIBMFSが遺伝子診断される症例、GATA2遺伝子変異、SAMD9や SAM9L遺伝子変異など生殖細胞での変異によって生じる症例が報告されている¹⁾。以上のような複数個の遺伝子変異が協調して発症、進行に関与していることが明らかとなってきている。

顔色不良、倦怠感、発熱、出血症状などの非特異的症状を呈するが、無症状で偶然発見される例も少なくない。白血病と異なり肝脾腫やリンパ節腫脹などはまれである。

すべての病型で遷延する血球減少を呈する。骨髄塗抹標本において2系統以上の異形成か、１系統において10%以上の細胞に異形成を認めるが、異形成の評価には習熟を要する^{7), 8)}。AAやAMLとの鑑別には塗抹標本のみではなく、骨髄生検での評価が重要である^{9), 10)}。RCCでは多くが正常核型で核型異常の中では-7の頻度が高い。一方、MDS-EBの60%以上は核型異常を有し、-7が最も頻度の高い異常である。

診断の手引きを参照

診断の手引きを参照

芽球増加を伴わないMDSでは無治療でも血液学的に安定した状態を保つ症例が散見されるが、輸血依存や易感染をきたす血球減少を有する場合に何らかの治療介入が必要となる^{9), 11)}。-7と複雑核型異常を有する例はAMLに進行する前に造血幹細胞移植 (HSCT)を行なうべきである。EWOGの治療研究ではRCCの移植前処置として芽球増加を伴うMDSやJMMLと同じbusulfan (Bu), cyclophosphamide (CPA), melphalan (L-PAM)を用いていた¹²⁾が、移植関連死亡（treatment-related mortality; TRM）が多発したため、L-PAMを除いたところ成績が改善した（5年無病生存率はそれぞれ76%, 92%）¹³⁾。正常核型で低形成骨髄を呈するRCCに対してthiotepa + fludarabine + 抗胸腺細胞免疫グロブリン (ATG)を前処置に用いた骨髄非破壊的移植が行われ、骨髄破壊的移植と同等の成績が得られたが、ウイルス再活性化と生着不全が問題であった¹⁴⁾。本邦の解析ではAAおよびRCCに対してFLU＋減量CY （750 mg/m2×4）＋ATG±低線量全身放射線照射 (TBI)を前処置に用いた非血縁者間移植を行うと二次性生着不全の危険が増加する可能性が示唆されたが、骨髄抑制効果を強化したFLU＋MEL＋ATG±低線量TBIを用いた移植では、生着不全は認められなかった¹⁵⁾。成人MDSで用いられるATGやシクロスポリン(CyA) を用いたISTがRCCの一部症例に用いられ奏効率は40-60%と報告されている^{11), 16)}。さらに日本小児再生不良性治療研究会に登録された症例を後方視的に解析したところ、AA,RCC, 及びRCMDに分類された症例のISTへの６か月時点での反応率はそれぞれ52%, 59%, 56%と3群間に違いを認めなかった¹⁷⁾。IST無効例に対してはHSCTが行われることが多い。 芽球増加を伴うMDSに対して治癒を期待できる治療法はHSCTのみである。EWOGに登録された芽球増加を伴うMDSの97例に対してBu, CPA, L-PAMの前処置でHSCTを行なったところ5年無イベント生存率は59%で、TRMと再発の発生率がそれぞれ21%であった¹⁸⁾。同グループ以外からこの前処置の成績を追試した報告はない。GVHD (graft-versus-host disease)予防を強化するとTRMの発生は減少するが再発が増加したため適切なGVHD予防が重要である。移植前化学療法の意義について結論は得られていない¹⁹⁾が、興味深いことに芽球割合が30%を超えたAML進行例においてはAML型化学療法をうけた症例の再発が有意に少なかった¹⁸⁾。脱メチル化薬であるazacitidineの有効性は小児でも示され、少数例ではあるが移植前に使用することで生存率を改善させたという報告もある。血球減少などの有害事象も報告されており使用時は注意を要する²⁰⁾。TRMを減らすための前処置とGVHD予防の改良に加えて、再発高リスク群に対する新たな治療戦略の開発が必要である。

RCCはMDS-EBに比べて良好な予後が期待されるが、-7は有意に病期進行を来しやすく、HSCTが行なわれない場合の予後は不良である²¹⁾。一方、+8や正常核型は比較的安定した経過をとる。MDS-EBにおいてはHSCTを行ってもTRMと再発が問題となり満足の得られる治療成績が得られていない。特に１つ以上の構造異常を含む複雑核型異常（３種類以上の核型異常）を呈する例の予後は極めて不良である^{18), 22)}。

経過観察している症例は適切な時期に血液内科へ移行する。移植を受けた症例は成人移行が大変重要である。移行期においては、病気に関する正しい情報提供、セルフケア確立の支援、成人診療科についての情報提供、晩期合併症についての理解、結婚・妊娠についての理解、社会資源の情報の取得等が必要である²³⁾。 いずれの病型でも「自身の病状に責任を持ち、適切に行動できる」自立が必要であり、そのための支援が重要である。