前駆B細胞急性リンパ性白血病

本疾患は、骨髄においてリンパ芽球が増殖する造血器の悪性腫瘍性疾患であり、急性リンパ芽球性白血病（Acute lymphoblastic leukemia、ALL）と呼ばれる。芽球の増殖により正常な造血が損なわれるほか、芽球の浸潤によるリンパ節や肝臓・脾臓などの腫大がみられることがある。芽球は中枢神経や精巣に浸潤したり、皮下腫瘤を形成したりすることもある。

ALLは小児期に発症する悪性腫瘍の中で最も頻度が高く、本邦での年間の新規の発症数は約500人と推定される。そのうち約85%が前駆B細胞ALLである。ALLの発症年齢のピークは1-4歳であり、やや男児に多い傾向がある^1,2)。

一部の患者では遺伝的にALLを発症しやすい素因があることが知られている。また、そうでない患者でも多くの場合はリンパ系の造血前駆細胞で染色体転座が起こり、引き続いて遺伝子配列の変化や遺伝子の構造異常が発生する。これらの遺伝子異常によってリンパ系の造血前駆細胞では分化成熟が停止するとともに増殖が促進され、ALLを発症する³⁾。

ALLが特異的な症状で発見されることは少なく、不特定の症状が長引くことが疾患を疑う契機になる。比較的多い症状は芽球の増殖・浸潤によって起こる疼痛（骨痛）、リンパ節腫大、肝腫大、脾腫大、頭痛、精巣腫大や造血の抑制の由来する発熱、倦怠感、易出血性（鼻出血、皮下出血）などである。これらの症状が長引いた際に血液検査が行われ、診断が疑われる契機になることが多い。 非特異的な症状や所見であっても、長引くもしくは反復する場合には本疾患等を鑑別に考え血液検査を施行することが必要である。血液検査では、白血球数は増加・減少のいずれも起こりうる。また、白血球数が正常であっても分画の異常（芽球の出現や好中球の減少）がみられることがあり、目視による分画測定が重要である。 他に貧血、血小板減少、高LDH血症などがしばしばみられるが、一般的な血液検査では異常が見られない例もみられるため、血液検査が正常であるというだけでは本疾患を否定することはできない。疾患の診断には骨髄検査が必須である。

白血病の診断は骨髄検査での芽球の検出によってなされ、リンパ芽球の比率が25%以上でALLと診断する^4,5)。白血病細胞であるリンパ芽球の表面抗原検査により前駆B細胞ALLと診断される⁶⁾。前駆B細胞ALLは細胞遺伝学的、分子遺伝学的にさらに細かく分類される⁷⁾。

日本小児血液・がん学会では、小児白血病・リンパ腫診療に関するガイドラインを作成した（https://www.jspho.org/journal/guideline.html）。 1歳未満の乳児に発症するALLはそれ以上の年齢に発症するものと生物学的に異なることが多く、別の治療が行われる⁸⁾。 1歳以上の小児ALLでは、複数の予後因子を組み合わせて再発リスクを予測し、それぞれのリスクに応じて3-4群に層別化して治療強度を決定する。主な予後因子は、年齢や初診時白血球数、白血病細胞の細胞遺伝学的、分子遺伝学的な異常と、初期治療の反応性である^7,8)。 治療として、まず、ステロイド、ビンクリスチン、アスパラギナーゼの3剤もしくはアントラサイクリン系薬剤を加えた4剤を用いた寛解導入療法が行われる。寛解導入療法に続いて交叉耐性の少ない代謝拮抗剤を中心とした早期強化療法が行われる。以後の強化療法には様々な組み合わせが用いられており、CNS浸潤の対策として用いられるメトトレキサートの大量療法および髄腔内投与（髄注）と、寛解導入療法と類似の系統の薬剤を組み合わせた再寛解導入療法が重要な要素である。強化療法は原則として入院で行われ、その期間は8-10か月が必要である。 強化療法の終了後には、メルカプトプリンとメトトレキサートの内服を基本とした1-2年の維持療法が行われる。 同種造血幹細胞移植はALLに対する最も強力な治療であるが、晩期合併症などの問題が重要なため、適応は再発高リスク群の一部の患者に限定されている^7,8)。 フィラデルフィア染色体陽性ALLはBCR-ABL1融合蛋白を有し、極めて予後不良であったが、BCR-ABL1融合蛋白を阻害するチロシンキナーゼ阻害薬の併用によって、同種造血幹細胞移植なしでも治療可能になってきている^9,10)。 再発例では初発治療開始および初発治療終了からの時期と再発した部位によってリスク分類を行う。標準リスク群のうち再発後の寛解導入療法終了時の微小残存病変陰性例では化学療法のみでの治療とする。標準リスク群の微小残存病変陽性例と高リスク群では同種造血幹細胞移植を行う^11,12)。 新規治療として免疫療法も発展してきており、再発・難治の前駆B細胞ALLの予後を改善させる一助となりつつある^13,14)。

小児ALLの治療成績は年々向上し、前駆B細胞ALLでは約90%の長期生存率が得られている^1,15-17)。しかし、乳児早期に発症したALL^18,19)や、初期治療に対する反応性が不良のALL²⁰⁾の長期生存率は40～60%に留まっている。

①再発　②二次がん　③心機能障害　④骨粗鬆症・骨壊死　⑤眼科的異常　⑥低身長・肥満・耐糖能異常・高血圧　⑦性腺機能障害　⑧白質脳症　などが生じ得る。全脳・全脊髄放射線照射によって他に、⑨二次性脳腫瘍、脳血管障害　⑩内分泌機能障害　などが生じ得る^21,22)。 ※造血幹細胞移植後の成人期以降の注意点 ①内分泌機能障害　②成長障害　③メタボリック症候群　④不妊症　⑤心機能障害　⑥呼吸機能障害　⑦消化管障害　⑧肝障害　⑨腎障害　⑩眼科的異常　⑪歯牙異常　⑫聴力障害　⑬骨粗鬆症・骨壊死　⑭慢性移植片対宿主病　⑮免疫不全　⑯二次性脳腫瘍、脳血管障害　⑰二次がん　などが生じ得る^21,22)。