免疫性血小板減少性紫斑病

免疫性血小板減少症 (Immune thrombocytopenia, ITP)は、白血球、赤血球に異常なく、血小板の破壊と産生障害により血小板の単独減少を生じる自己免疫性疾患である¹⁾。血小板に対する自己抗体により、血小板が主として脾臓のマクロファージに捕捉・破壊される結果、血小板減少をきたす^1-3)。抗血小板抗体は巨核球にも作用し血小板産生も低下させることが報告されている⁴⁾。
血小板減少の定義は、血小板数が10～15万/μLの健常人が10年後に10万/μL未満になる可能性が低いこと、人種差があること、妊娠女性では生理的に血小板減少が起こることなどから、従来使用されていた15万/μL未満から変更し、10万/μL未満と定義された⁵⁾。血小板減少があっても必ずしも紫斑病を伴わないため、疾患名から「紫斑病」が除かれ、免疫性血小板減少症 (immune thrombocytopenia, ITP)の用語が使用されている。疾患名の略称は、従来と同様に英大文字でITPと表記される。
  また、基礎疾患を有しない一次性免疫性血小板減少症 (primary ITP)と基礎疾患に続発する二次性免疫性血小板減少症 (secondary ITP)に分けられる⁵⁾。

小児の罹患率は、欧米からは1.9～6.4／10万人と報告されている⁸⁾。本邦では、2017年の日本小児血液・がん学会の疾患登録では、375人がITPとして登録されており、学会登録患者数と2017年の15歳未満人口から推計した罹患率は4.3／10万人となる。しかし、本邦の発症例全例が登録されていないため、罹患率はさらに高いと考えられる⁹⁾。
小児ITPは、乳児期から思春期までのいずれの時期でも起こるが、発症は0～7歳に多い¹⁰⁾。7歳までは男女比は1.38と男児に多く、年齢が高くなるとともに差がなくなる¹⁰⁾。全体の男女比は1.2で男児に多い¹⁰⁾。

抗血小板抗体が産生される機序は不明であるが、なんらかの原因により、血小板糖蛋白の潜在性ペプチドを認識した自己反応性CD4⁺T細胞がB細胞からの抗血小板抗体産生を促進する自己免疫機序が想定されている¹¹⁾。小児ではウイルス感染やワクチン接種後にITPを発症することが多く、ウイルス感染やワクチン接種などが自己抗体産生の契機となると推定されている¹²⁾。また、制御性T細胞や制御性B細胞の機能破綻、補体の関与、細胞障害性T細胞が巨核球に作用し血小板産生を抑制することが病因として報告されている^13-18)。

主な症状は、点状出血や出血斑などの軽い出血傾向が主体である。女児では過多月経を来すことがある。緊急の加療や輸血を必要とする重症出血は約3％に認められる¹⁹⁾。頭蓋内出血の頻度は0.2～0.8％程度と低い^{20, 21)}。しかし、頭蓋内出血患者の40～50％が死亡または神経学的後遺症をきたす^{20, 21)}。血小板数のみで頭蓋内出血は予測できないが、血小板数が2万/μL未満の患者で頭部外傷や血尿を合併する例に多いと報告されている²¹⁾。点状出血、斑状出血などの皮膚出血以外の出血症状が合併した場合も頭蓋内出血のリスクが高まる傾向がある²¹⁾。

診断は、白血病、骨髄不全症やMYH9異常症、Bernard-Soulier症候群（GPIb/IX/V 複合体欠乏）、Glanzmann血小板無力症（GPIIb/IIIa異常）、von Willebrand 病2B型、Wiskott-Aldrich症候群、X染色体連鎖性血小板減少症、Gray platelet症候群、先天性無巨核球性血小板減少症などの先天性血小板減少症を除外することで行う⁶⁾。病期分類は、新規診断から6か月以内を急性、6か月以上を経過したものを慢性としていたが、診断から3か月以内を新規診断 (newly diagnosed)、3～12か月までを持続期（移行期）（persistent）、12か月以上を慢性期（chronic）と定義している^{5, 7)}。

小児ITPは予後良好で、経過とともに多くが自然治癒する。どのような基準で治療すべき患者を選択するかが課題である。また、初期治療の選択、初期治療に抵抗性や難治例に対する治療をどのように選択していくか、患者および家族の生活の質（QoL）を治療方針にどのように反映させるかも課題である²²⁾。
小児ITPの治療の治療目標は、必ずしも血小板数を正常化することではなく、自然回復するまでの間の危険な出血を防ぐことである。慢性化した場合は、血小板数を3～5万/μL以上に維持するのに必要な最小限の薬剤量の使用に留める。ただし、手術や外傷などの出血時には血小板数を5万/μL以上まで増加させる必要がある。また、血小板数に合わせた生活を強いるのでなく、スポーツへの参加などの生活スタイルやQOLを考慮して加療する必要がある^{23, 24)}。
血小板数にかかわらず、生命を脅かす可能性がある出血症状、あるいは出血リスクを有する患者に対する治療は、副腎皮質ステロイド（2mg/kg）、あるいはガンマグロブリン（IVIG）（1g/kg/日、1回または2回）が第一選択である ²⁵⁾。
小児慢性ITPにおいては、ヘリコバクターピロリ菌との関連は議論があるが^{26, 27)}、思春期の貧血や将来の胃がん発症予防のためにも、陽性であれば除菌を考慮する。
慢性・難治例に対して、脾摘は60～80%の症例で有効である²⁸⁾。しかし、脾摘後の感染症、血栓症などのリスクがあること、小児ITPは慢性化しても長期にわたり自然寛解する例があること、近年のトロンボポエチン受容体作動薬（TPO）やリツキシマブが小児でも使用可能となったことから、米国では脾摘症例は経年的に減少し、2005年の3.4％から2013年の1.6％へ半減している²⁹⁾。本邦でも日本小児血液・がん学会から小児難治性ITP治療ガイド2019が公表され、保険適応外であるが、TPOとリツキシマブの使用基準が示された³⁰⁾。
TPO受容体作動薬は小児における10年以上の長期投与の安全性は未だ確立していないが、投与中の有用性および安全性は共に高い薬剤である。

小児期発症のITPは6か月～1年以内に自然寛解する例が多く、慢性化するのは約25％である^{31, 32)}。2年後の血小板数が2万/μL未満であるのは4％程度である³²⁾。発症2年以後でも自然寛解する例もある^{31, 32)}。新規診断小児ITPの慢性化の予測因子に関しては多くの研究があるが、いずれの研究でも共通している因子は年齢で、慢性化は10～11歳以上の年齢の高い患者に多い³³⁾。慢性難治例では長期間薬剤投与の副作用や出血リスクによる生活上の制限などでQOLの低下が問題となる^22-24)。
小児ITPの治療を行う場合、血小板数だけでなく患者および家族のQOL、出血の重症度、治療のコストと合併症を総合的に考慮する必要がある。保護者の同意と可能な限り患者のアセントを得たうえで、適切な治療が行われるように、症例毎に治療介入するかを決めることが重要である。

慢性ITPの治療において、ステロイド治療が長期間に及ぶ場合には、成長障害・大腿骨頭壊死などに注意する。摘脾が選択された場合は、肺炎球菌、インフルエンザ菌や髄膜炎菌などの莢膜を有する細菌に対するワクチン接種が推奨される。甲状腺疾患、全身性エリテマトーデスなど自己免疫性疾患の合併に注意する。