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骨髄異形成症候群

こつずいいけいせいしょうこうぐん

Myelodysplastic syndrome

告示番 号44
疾病名骨髄異形成症候群
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疾患概念

骨髄異形成症候群(MDS)は造血幹細胞のクローン性異常により無効造血を来す疾患で、急性骨髄性白血病(AML)に進行するリスクを有する。
末梢血および骨髄における芽球割合によって病像が異なり、芽球増加を伴わないMDSは無効造血による血球減少が主体となって再生不良性貧血 (AA)との鑑別を要するのに対して、芽球増加を伴うMDSはAMLに近い病像を呈する。
小児のMDSはまれで、成人のものとは異なる特徴を有する。すなわち、鉄芽球性貧血と 5q-症候群は小児では極めてまれであり、一方でFanconi貧血などの遺伝性骨髄不全症候群 (inherited bone marrow failure syndrome: IBMFS)やDown症候群 (Down syndrome; DS)など先天性疾患に伴って生じることが多い。
また、悪性腫瘍に対する化学療法・放射線治療、AAに対する免疫抑制療法などに続発しうる。
このような特徴を鑑みて、ヨーロッパ小児MDS研究グループ (EWOG)は2003年に小児独自のMDS/MPD (骨髄増殖性疾患)病型分類を提案した1)。WHO分類第4版においてもこの分類が採用されている2)

表 小児MDS/MPD病型分類1)


  1. 骨髄異形成症候群(MDS)/骨髄増殖性疾患(MPD)
  2.  
    若年性骨髄単球性白血病 (JMML)
     
    慢性骨髄単球性白血病 (CMML)
     
    BCR-ABL陰性慢性骨髄性白血病 (Ph- CML)

  3. Down症候群関連疾患
     
    一過性骨髄増殖性疾患(TAM)

     
    Down症候群関連骨髄性白血病

  4. 骨髄異形成症候群(MDS)
     
    Refractory cytopenia of childhood (RCC)(末梢血芽球 <2%, 骨髄芽球 <5%)
     
    Refractory anemia with excess blasts (RAEB)(末梢血芽球 2-19%, 骨髄芽球 5-19%)
    RAEB in transformation (RAEB-T) (末梢血/骨髄芽球 20-29%)*

  5. *註: AMLとMDSをわける芽球割合のカットオフとしてWHO分類は20%を用いているが、このカットオフ値の意義が小児では不明であるとの理由からEWOGはカットオフを30%としてFAB分類で用いられていたRAEB-TをMDSに残している。本概要はAMLの診断概要との整合性を鑑みてカットオフを20%とした。

病型分類

末梢血及び骨髄中の芽球割合により芽球増加を伴うものと伴わないものに分類される。
小児の芽球増加を伴わないMDSは、1)貧血単独ではなく多系統の血球減少を来たすことが多い、2)骨髄がしばしば低形成を呈する、3)異形成が多系統におよぶことの意義が不明、など成人と異なる特徴を有するため、refractory cytopenia of childhood (RCC;末梢血芽球 <2%、骨髄中芽球 <5%)という病名が提唱されている2)。異形成の種類や程度が予後を反映するかどうかは明らかでなく、成人MDSでみられるrefractory cytopenia with multilineage dysplasiaも現時点ではRCCとして扱われている。
芽球増加を伴うMDSについては成人MDSと同じrefractory anemia with excess of blasts (RAEB;末梢血芽球 2-19%、骨髄中芽球 5-19%)を用いている。WHO分類はRAEBをRAEB-1(骨髄中芽球 5-10%)とRAEB-2(骨髄中芽球 11-20%)にわけているが、小児では両群の生存率に差を認めていない3)
IBMFSなどの先天性疾患や、悪性腫瘍に対する化学療法・放射線治療、AAに対する免疫抑制療法 (IST)などに続発するものは予後や治療法の選択が異なるため芽球の頻度にかかわらず二次性MDSとして対応する必要がある4)

疫学

MDSは小児全白血病の約4-5%を占める5), 6)。MDS/AA疑い例に対して本邦で行われている前方視的中央診断には年間70-90例の小児MDSが登録されており、その大半はRCCであった7)。一方、RAEBと二次性MDSは各々、年間5-10例程度ずつと推測される。

症状

顔色不良、倦怠感、発熱、出血症状などの非特異的症状を呈するが、無症状で偶然発見される例も少なくない。白血病と異なり肝脾腫やリンパ節腫脹などはまれである。
すべての病型で遷延する血球減少を呈する。骨髄塗抹標本において2系統以上の異形成か、1系統において10%以上の細胞に異形成を認めるが、異形成の評価には習熟を要する8), 9)。AAやAMLとの鑑別には塗抹標本のみではなく、骨髄生検での評価が重要である2), 10)
RCCでは多くが正常核型で核型異常の中では-7の頻度が高い。一方、RAEBの60%以上は核型異常を有し、-7が最も頻度の高い異常である。

診断方法

治療

芽球増加を伴わないMDSは、輸血依存や易感染をきたす血球減少を有する場合に何らかの治療介入が必要となる5), 11)。-7と複雑核型異常を有する例はAMLに進行する前に造血幹細胞移植 (HSCT)を行なうべきである。EWOGの治療研究ではRCCの移植前処置として芽球増加を伴うMDSやJMMLと同じbusulfan (Bu), cyclophosphamide (CPA), melphalan (L-PAM)を用いていた12)が、移植関連死亡(treatment-related mortality; TRM)が多発したため、L-PAMを除いたところ成績が改善した(5年無病生存率はそれぞれ76%, 92%)13)。正常核型で低形成骨髄を呈するRCCに対してthiotepa + fludarabine + 抗胸腺細胞免疫グロブリン (ATG)を前処置に用いた骨髄非破壊的移植が行われ、骨髄破壊的移植と同等の成績が得られたが、ウイルス再活性化と生着不全が問題であった14)。成人MDSで用いられるATGやシクロスポリン(CyA) を用いたISTがRCCの一部症例に用いられ奏効率は40-60%と報告されている15), 16)。IST無効例に対してはHSCTが行われることが多い。
芽球増加を伴うMDSに対して治癒を期待できる治療法はHSCTのみである。EWOGに登録された芽球増加を伴うMDSの97例に対してBu, CPA, L-PAMの前処置でHSCTを行なったところ5年無イベント生存率は59%で、TRMと再発の発生率がそれぞれ21%であった17)。GVHD (graft-versus-host disease)予防を強化するとTRMの発生は減少するが再発が増加したため適切なGVHD予防が重要である。移植前化学療法の意義について結論は得られていない18)が、興味深いことに芽球割合が30%を超えたAML進行例においてはAML型化学療法をうけた症例の再発が有意に少なかった17)。TRMを減らすための前処置とGVHD予防の改良に加えて、再発高リスク群に対する新たな治療戦略の開発が必要である。

予後

RCCはRAEBに比べて良好な予後が期待されるが、-7は有意に病期進行を来しやすく、HSCTが行なわれない場合の予後は不良である19)。一方、+8や正常核型は比較的安定した経過をとる。
RAEBにおいてはHSCTを行ってもTRMと再発が問題となり満足の得られる治療成績が得られていない。特に1つ以上の構造異常を含む複雑核型異常(3種類以上の核型異常)を呈する例の予後は極めて不良である17), 20)

参考文献

1) Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, et al. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia. 2003; 17:277-282.
2) Baumann I, Niemeyer CM, Bennett JM, et al. Childhood myelodysplastic syndrome. In: Swerdlow SH, et al. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th edn. Lyon: IARC Press, 2008; 104–107
3) Hasle H, Baumann I, Bergstrasser E, et al: The International Prognostic Scoring System (IPSS) for childhood myelodysplastic syndrome (MDS) and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia 18:2008-2014. 2004
4) Tsurusawa M, Manabe A, Hayashi Y, et al. Therapy-related myelodysplastic syndrome in childhood: a retrospective study of 36 patients in Japan. Leuk Res. 2005;29(6):625-632.
5) Niemeyer CM, Kratz CP. Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia: molecular classification and treatment options. Br J Haematol 140:610-624, 2008.
6) Hasle H, Niemeyer CM. Advances in the prognostication and management of advanced MDS in children. Br J Haematol. 154:185-195, 2011.
7) 平林真介、真部淳. 骨髄異形成症候群の中央診断:445例の追跡調査. 日本小児血液学会誌 23: 53-57,2009.
8) Cantu Rajnoldi A, Fenu S, Kerndrup G, et al: Evaluation of dysplastic features in myelodysplastic syndromes: experience from the morphology group of the European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS). Ann Hematol 84:429-433, 2005.
9) 長谷川大輔、真部淳. 骨髄異形成症候群(MDS)—不応性血球減少の観点からー。小児科診療 72:345-354, 2009.
10) Baumann I, Führer M, Behrendt S, et al. Morphological differentiation of severe aplastic anaemia from hypocellular refractory cytopenia of childhood: reproducibility of histopathological diagnostic criteria. Histopathology. 2012;61(1):10-17.
11) 長谷川大輔、真部淳. 小児不応性血球減少症 – 2010年における最新の知見. 日小血会誌 24: 161-167, 2010
12) Starý J, Locatelli F, Niemeyer CM: Stem cell transplantation for aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant 35:S13-16, 2005.
13) Locatelli F: *The role of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in children with myelodysplastic syndromes. Haematologica 94:s10, 2009 (abstract).
14) Strahm B, Locatelli F, Bader P, et al: Reduced intensity conditioning in unrelated donor transplantation for refractory cytopenia in childhood. Bone Marrow Transplant 40:329-333, 2007.
15) Yoshimi A, Baumann I, Fuhrer M, et al. Imunosuppressive therapy with anti-thymocyte globulin and cyclosporine A in selected children with hypoplastic refractory cytopenia. Haematologica. 92:397-400, 2007.
16) Hasegawa D, Manabe A, Yagasaki H, et al: Treatment of children with refractory anemia: the Japanese Childhood MDS Study Group Trial (MDS99). Pediatr Blood Cancer 53: 1011-1015, 2009
17) Strahm B, Nollke P, Zecca M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for advanced MDS in children: results of the EWOG-MDS98 study. Leukemia, 25:455–462, 2011
18) Kikuchi A, Hasegawa D, Ohtsuka Y, et al. Outcome of children with refractory anaemia with excess of blast (RAEB) and RAEB in transformation (RAEB-T) in the Japanese MDS99 study. Br J Haematol. 2012;158(5):657-661.
19) Kardos G, Baumann I, Passmore SJ, et al: Refractory anemia in childhood: a retrospective analysis of 67 patients with particular reference to monosomy 7. Blood 102:1997-2003, 2003.
20) Göhring G, Michalova K, Beverloo HB, et al. Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome. Blood. 116:3766-3769, 2010
:バージョン1.0
更新日
:2014年10月1日
文責
:日本小児血液・がん学会
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